Hormon - witamina D3

Awatar użytkownika
Bow1
Specjalista
Posty: 164
Rejestracja: 30 kwie 2016, 3:14
Lokalizacja: Jezioro Dadaj

Hormon - witamina D3

Postautor: Bow1 » 30 kwie 2016, 11:53

Część I

Witamina D3 (cholekalcyferol) jest bardzo istotnym hormonem. nasze ciała produkują ją, gdy skóra zażywa kąpieli słonecznej. Promieniowanie UV katalizuje przemianę postaci cholesterolu (7-dehyd-rocholesterolu) w witaminę D3. Witamina ta występuje w roślinach w postaci D2 (ergokalcyferol), w organizmie człowieka może być przetwarzana do formy bardziej aktywnej -D3. Witamina D2 powstaje w każdej substancji organicznej poddanej promieniowaniu UV, ale jej aktywność jest jednak około 10 razy mniejsza niż D3.

W latach 20-tych XX wieku odkryto łatwy sposób wzbogacania pokarmu w witaminę D2, napromieniowywano promieniami UV wiele produktów spożywczych. Szpitale zaczęły bankrutować, a firmy farmaceutyczne widziały bliski koniec.
W efekcie zmieniono jednostkę miary tej witaminy z mg na IU (jednostkę aktywności, a nie miary). Od tej chwili 1 mg witaminy stał się 40 000 IU. To zaczęło wyglądać groźnie kiedy, ktoś suplementował 40 000 jednostek dziennie. Historia tej witaminy jest bardzo ciekawa, ale przejdziemy dalej.

"Tryb oszczędzania"

Ten silny hormon ma wpływ na około 1000 różnych genów, a więc 1000 różnych procesów. Niski jego poziom np. przenosi nasz organizm w "tryb oszczędzania”. Jak to się odbywa? Jako przykład posłużę się...niedźwiedziem.

U zwierząt, witamina o której piszę, występuje na ich futrze, podczas wylizywania sierści dostarczają ją one organizmowi.
W okresie letnim, kiedy jej dostępność dzięki nasłonecznieniu jest większa i większa jest też dostępność pożywienia, organizm niedźwiedzia nie gromadzi tkanki tłuszczowej, mówiąc po naszemu: nie tyje. W tym czasie oczyszcza organizm, ma szybką przemianę materii, łatwą dostępność pokarmu, metabolizm jest "rozrzutny", niedźwiedź ma włączony "tryb dostatku”. Nadchodzi jesień, a słońce coraz rzadziej pada na jego futro. Niedźwiedź nadal się wylizuje ale witaminy D na futrze jest już mniej, a w efekcie spada jej poziom w organizmie. Organizm dowiaduje się, że nadchodzi zima i czas przełączyć się w "tryb oszczędzania”. Niedźwiedź zaczyna nadbudowywać tkankę tłuszczową przygotowując się do hibernacji.
Ta historyjka z niedźwiedziem powinna zainteresować ludzi otyłych. Ci którzy chcą hibernować zamiast żyć w pełni powinny nadal unikać słońca i używać kremów z filtrem. No cóż, takie postępowanie też ma plusy, bo nakręca przemysł farmaceutyczny, chemiczny, daje pracę medykom, itd.

Kilka moich uwag

Należy badać poziom tej witaminy po kilku tygodniach suplementowania aby nie przekroczyć poziomu 90 - 100 ng/ml. Optymalnym poziomem jest 80 -90 ng/ml. W naszym klimacie ludzie najczęściej mają poziom od 15 do 40 ng/ml, a więc bardzo niski.
Określenie poziomu D3 to badanie 25(OH)D3 i kosztuje około 50zł.

Aby osiągnąć maksymalne korzyści z suplementacji witaminy/hormonu D3 należy uruchomić komórki żerne, w tym makrofagi.
Makrofagi bronią organizm przed bakteriami, wirusami i nowotworami. Chociaż komórki nowotworowe powstają w naszym ciele każdego dnia makrofagi odnajdują je i niszczą (fagocytują), podobnie jak odnajdują i unicestwiają komórki zainfekowane, zmutowane czy uszkodzone.
Aby aktywować ten prozdrowotny proces potrzebne są pewne białka aktywujące bezpośrednio makrofagi. Białko te nazywa się GcMAF.
Aby one powstały potrzebujemy dwóch bodźców. Pierwszy to odpowiednio wysoki poziom D3, a drugim równie niezbędnym jest dostępność odpowiednich oraz właściwie zbilansowanych kwasów tłuszczowych, które w gotowej postaci znajdziecie w ZKT.
Po spełnieniu wymienionych warunków pojawia się odpowiednia ilość GcMAF i automatycznie przechodzimy w "tryb dostatku". W naszym organizmie rozpoczynają się generalne porządki.
Podczas suplementacji witaminy D3 w wysokich dawkach wskazane jest równoczesne stosowanie witaminy K2MK7, która decyduje o właściwej lokalizacji wapnia w organizmie.

Część II


"Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych
Alina Kuryłowicz, Tomasz Bednarczuk, Janusz Nauman
Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk,Warszawa

Streszczenie

Postęp nauki spowodował, że powiększyła się lista chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedostatecznym podawaniem witaminy D. Chociaż najlepiej dotychczas udokumentowano związek niedoboru witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to istnieją dane sugerujące, że wpływa on również na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydro-ksycholekalcyferol (1,25(OH)2D3) reguluje procesy wzrostu i różnicowania komórek, a także wpływa na funkcję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo zaobserwowano, że niedobór witaminy D przyspiesza rozwój chorób autoimmunologicznych i nowotworów u zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że niedobór witaminy D wiąże się również z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi. Czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego człowieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Zmiany trybu życia, zanieczyszczenia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecznych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymuje zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Według najnowszych badań epidemiologicznych stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szerokościach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym również w Polsce — są niższe od optymalnych. We wspomnianej pracy dokonano przeglądu badań dotyczących potencjalnej roli witaminy D w rozwoju nowotworów i chorób autoimmunologicznych, a także przedstawiono aktualne wytyczne na temat kryteriów rozpoznawania niedoborów witaminy D i zalecanej suplementacji.


Jak już było wspomniane witaminę D3 postrzegano do niedawna, przede wszystkim jako czynnik regulujący gospodarkę wapniowo-fosforanową i metabolizm tkanki kostnej. Wyniki badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat sprawiły, że zmienia się pogląd na rolę pochodnych witaminy D w utrzymywaniu homeostazy wielu tkanek. Obecnie wiadomo, że aktywny metabolit witaminy D — 1,25-dihydroksycholekalcyferol wpływa, między innymi, na procesy wzrostu i różnicowania komórek, sekrecję niektórych hormonów, a także na regulację funkcji reprodukcyjnych. Odkrycie jądrowego receptora witaminy D (VDR, vitamin D receptor), a następnie stwierdzenie jego obecności w komórkach immunokompetentnych i w komórkach linii nowotworowych, zapoczątkowało badania nad rolą pochodnych witaminy D w rozwoju i przebiegu chorób autoimmunologicznych i nowotworów.

Metabolizm witaminy D
Cholekalcyferol to związek z grupy sekosteroli, który do organizmu człowieka jest dostarczany wraz z dietą lub powstaje wskutek bioaktywacji pochodnej cholesterolu (7-dehydrocholekalcyferolu) w skórze, pod wpływem promieniowania słonecznego (l = 280-315 nm). Następnie witamina D podlega kolejnym reakcjom hydroksylacji, z których pierwsza, w pozycji 25, ma miejsce w wątrobie. Reakcję tę katalizuje prawdopodobnie nie jeden enzym, a zespól 25-hydroksylaz witaminy D, który tworzą białka cytochromowe (CYP, cytochrome protein): CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1. W wyniku wątrobowej hydroksylacji powstaje 25-hydro-ksycholekalcyferol (25(OH)D3) — główny krążący w organizmie człowieka metabolit witaminy D. Stężenie 25(OH)D3 jest wykorzystywane w przesiewowej ocenie zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Kolejne hydroksylacje witaminy D mają miejsce w pozycjach 1 i/lub 24, w wyniku czego powstają odpowiednio 1,25-dihydroksycholekalcyferol i 24,25-dihy-droksycholekalcyferol. Kluczowym enzymem dla syntezy 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)2D3) — aktywnej biologicznie formy witaminy D jest 1a-hydroksylaza (CYP27B1). Podstawowym miejscem ekspresji CYP27B1 są komórki kanalika proksymalnego nerki, ale jej obecność stwierdza się również między innymi: w tkance kostnej, płucach, wątrobie, łożysku, skórze oraz w makrofagach. Działanie 1,25(OH)2D3 w tych tkankach ma przede wszystkim charakter lokalny, auto- i parakrynny.
Drugim produktem przemian 25(OH)D3 jest 24,25--dihydroksycholekalcyferol, którego syntezę katalizuje 24-hydroksylaza witaminy D (CYP24) obecna praktycznie we wszystkich komórkach, na które działa witamina D. Funkcja 24,25(OH)2D3 nie jest w pełni poznana, ale badania ostatnich lat pozwoliły stwierdzić, że bierze on udział między innymi w regulacji wzrostu chrząstki i przebudowy tkanki kostnej. Substratem dla CYP24 jest również 1,25(OH)2D3, a hydroksylacja w pozycji 24 stanowi pierwszy etap degradacji pochodnych cholekalcyferolu. Regulatorem działania obu hydroksylaz (CYP27B1 i CYP24) jest, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, sam 1,25(OH)2D3 (hamowanie aktywności CYP27B1, aktywacja CYP24). W procesie tym pośredniczą także jony wapniowe, fosforanowe, parathormon, kalcytonina i inne hormony (w tym glukokortykosteroidy, prolaktyna, somatotropina, trijodotyronina). Skoordynowane działanie CYP27B1 i CYP24 odpowiada za prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D.
Zaledwie 0,04% 25(OH)D3 i 0,4% 1,25(OH)D3 krążących we krwi jest w stanie „wolnym" (niezwiązanym z białkami transportującymi). Około 15% związane jest niespecyficznie przez albuminy, natomiast większość — około 85% — przez specyficzny nośnik globulinowy — białko wiążące witaminę D (DBP, vitamin D-binding protein), co zapewnia ich stabilność i dostępność komórkową.

Mechanizm działania witaminy D
Działanie 1,25(OH)2D3 na komórki docelowe odbywa się zarówno w mechanizmie pozagenomowym, jak i poprzez wpływ na genom. Pozagenomowe działanie witaminy D wiąże się z aktywacją kinaz tyrozynowych z rodziny Src (których geny wykazują homologię do genu v-src wirusa mięsaka Rous [Rous sarcoma virus]), a następnie uruchomieniem kaskady kinazy białkowej C lub kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP, mitogen activated protein kinase). Mechanizmy aktywacji kinazy Src przez witaminę D nie są w pełni poznane i są obecnie przedmiotem badań. Oddziaływanie genomowe odbywa się za pośrednictwem wspomnianego już wcześniej receptora jądrowego witaminy D (VDR, vitamin D receptor) i w ten sposób pochodne cholekalcyferolu wpływają zarówno na homeostazę wapniową, jak i na ogólnoustrojowe procesy wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek. Receptor jądrowy witaminy D, podobnie jak receptor dla trijodotyroniny, czy receptor kwasu retinowego, należy do II klasy receptorów jądrowych. Działa jako zależny od liganda czynnik transkrypcyjny, który po związaniu odpowiednich sekwencji (VDRE, vitamin D responsive elements) w promotorach genów docelowych, reguluje ich ekspresję. Po połączeniu receptora z pochodnymi cholekalcyferolu dochodzi do heterodimeryzacji z receptorem dla retinoidu X (RXR, retinoid X receptor), związania z VDRE, przyłączenia innych białek koaktywujących i korepresorowych, a wreszcie utworzenia preinicjacyjnego kompleksu transkrypcyjnego. Obecność VDR stwierdzono w jelicie, nerce, kościach i przytarczycach, czyli tkankach związanych z gospodarką mineralną, jak i w wielu innych tkankach, w tym między innymi w skórze, jelicie grubym, prostacie, sutku, mięśniach szkieletowych, mózgu, co dało początek badaniom dotyczącym tak zwanych ,,nieklasycznych" lub ,,niekalcemicznych" działań witaminy D.

Witamina D a nowotwory
Jednym z pierwszych doniesień dotyczących niekalcemicznych mechanizmów działania pochodnych cholekalcyferolu było stwierdzenie, że 1,25(OH)2D3 hamuje proliferację i stymuluje różnicowanie w komórkach linii białaczkowych M1 i HL-60. Podobne obserwacje dotyczyły linii komórkowych pochodzących z nowotworów prostaty, jelita grubego, sutka, płuc i czerniaka, w których stwierdzono ekspresję genu VDR. Odkrycia te zapoczątkowały badania nad mechanizmem antynowotworowego działania witaminy D i pozwalają sądzić, że możliwe będzie wykorzystanie cholekalcyferolu i jego analogów w terapii nowotworów.

Hamowanie proliferacji
Mechanizm hamowania proliferacji przez pochodne cholekalcyferolu może być różny w zależności od rodzaju komórek i tkanek. Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych z rodziny E2F aktywujących transkrypcję wielu genów związanych z postępem cyklu komórkowego, w tym cyklin E i A. Fosforylacja Rb jest katalizowana przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białko p21. W badaniach prowadzonych na komórkach linii lymph node, carcinoma, prostate (LNCaP) oraz na linii komórek białaczkowych U937 zaobserwowano, że 1,25(OH)2D3 połączony z VDR, wiąże się z miejscem regulatorowym w promotorze genu p21, zwiększając jego ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1. Jednym z procesów warunkujących przechodzenie komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego jest fosforylacja białka retinoblastoma (Rb), co powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych aktywujących szereg genów związanych z postępem cyklu komórkowego. Fosforylacja Rb katalizowana jest przez cykliny G1 i zależne od nich kinazy (CDK, cyklin dependent kinase), których aktywność jest z kolei hamowana przez białka p21 i p27. Witamina D (VD) połączona ze swoim receptorem (VDR), wiąże się z miejscami regulatorowymi w promotorach genów p21i p27, zwiększając ich ekspresję, co prowadzi do hamowania kinaz CDK, braku fosforylacji Rb i zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1 innych inhibitorów CDK, których ekspresja jest regulowana przez 1,25(OH)2D3 należy białko p27. W badaniach prowadzonych na mysich embrionalnych fibroblastach (MEFs, mouse embrionic fibroblasts), w których dokonano knockoutu genu p27 stwierdzono, że anty-proliferacyjne działanie cholekalcyferolu jest upośledzone. Knockout genu Rb, nie powoduje jednak całkowitego zahamowania proliferacji pod wpływem 1,25(OH)2D3, tak więc brak fosforylacji Rb nie jest prawdopodobnie jedynym mechanizmem antyproliferacyjnego działania witaminy D. Natomiast w komórkach pozbawionych dodatkowo genów kodujących dwa inne białka z rodziny retinoblastoma: p107 i p130, stwierdzono całkowity brak wrażliwości na antyproliferacyjne działanie 1,25(OH)2D3, co sugeruje, że pochodne cholekalcyferolu oddziaływają prawdopodobnie na całą grupę tych białek.
Do innych opisywanych mechanizmów regulacji cyklu komórkowego przez 1,25(OH)2D3 należy hamowanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu, w tym między innymi receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF, epithelial growth factor) oraz pobudzanie szlaków transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor b) i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-BP, insulin-like growth factor binding protein), na przy-kład IGF-BP3. Wykazano również, że 1,25(OH)2D3 może hamować aktywność prostaglandyn, które działają jako stymulatory wzrostu komórkowego. W badaniach prowadzonych na linii komórek raka prostaty LNCaP stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 może zarówno ograniczać syntezę PGE2 (poprzez hamowanie cyklooksygenazy 2), jak i zwiększać jej inaktywację (przez stymulację aktywności dehydrogenazy prostaglandynowej 15-PGDH, przekształcającej prostaglandyny do pochodnych ketonowych). Choć opisano wiele mechanizmów, na drodze których 1,25(OH)2D3 mógłby potencjalnie hamować cykl komórkowy, dotychczas nie przeprowadzono przekonujących badań wyjaśniających, który z wymienionych tu szlaków odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podziałów komórkowych. Możliwe jest, że w różnych typach komórek działają różne mechanizmy.

Aktywacja apoptozy
Zdolność 1,25(OH)2D3 do pobudzania apoptozy wykazano w różnych komórkach nowotworowych, między innymi w raku sutka, jelita grubego, prostaty, jednak dokładny mechanizm tego działania nie został jeszcze poznany [18]. Jednym ze szlaków aktywacji apoptozy pobudzanym przez pochodne witaminy D jest hamowanie ekspresji protoonkogenu bcl-2, co stwierdzono w komórkach raka sutka i liniach przewlekłej białaczki limfatycznej [19, 20]. W komórkach inwazyjnego raka sutka (SUM-159PT), poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano również zwiększenie ekspresji proapoptycznego białka Bax [21]. Ponadto, w komórkach linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (z raka sutka) stwierdzono, że pochodne witaminy D mogą powodować uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w mechanizmie niezależnym od kaspaz.
Inne proponowane mechanizmy antynowotworowego działania witaminy D
W badaniach in vitro przeprowadzonych na liniach komórkowych pochodzących z raka sutka i płuc, jak i w badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowo-tworów prostaty i pęcherza stwierdzono, że 1,25(OH)2D3 zmniejsza inwazyjność nowotworów [22-24]. Wśród proponowanych mechanizmów ,,antyinwazyjnego" działania witaminy D wymienia się: hamowanie aktywności metaloproteaz i proteaz serynowych, wzrost eks¬presji kadheryny E i spadek ekspresji integryn a6 i b4.
Innym opisywanym mechanizmem antynowotworowego działania 1,25(OH)2D3 jest hamowanie angiogenezy, obserwowane między innymi w raku prostaty [25]. Jednym z czynników pobudzających angiogenezę jest interleukina 8 (IL-8, interleukin-8). W komórkach raka prostaty stwierdzono, że 1,25(OH)2D3, prawdopodobnie poprzez interakcję z podjednostką p65 czynni-ka jądrowego kB (NF-kB, nuclear factor kB), hamuje aktywację transkrypcji genu IL-8.
Warunkiem skutecznego działania witaminy D jest obecność w tkance jej aktywnego, niezmutowanego receptora. Obecność VDR stwierdzono w wielu komórkach nowotworowych. W niektórych guzach, w tym w raku podstawnokomórkowym skóry i raku szyjki macicy, stwierdzono wzrost ekspresji VDR w porównaniu z tkankami zdrowymi (prawidłowymi keratynocytami i komórkami nabłonka szyjki macicy) [26, 27]. Zaobserwowano także różnice w ekspresji VDR w zależności od stopnia zróżnicowania guza, na przykład w raku sutka ekspresja genu VDR była znacząco niższa w komórkach słabiej zróżnicowanych [28], czego nie potwierdziły jednak badania dotyczące innych nowotworów [29]. Ponadto w locus VDR, stwierdzono obecność ponad 200 polimorfizmów (czyli mutacji, których częstość jest większa niż 1%), co świadczy, że jest to gen „dynamiczny" i „młody" ewolucyjnie [30]. W badaniach funkcjonalnych stwierdzono, że poszczególne polimorfizmy mogą wpływać na aktywność trans-krypcyjną genu VDR, stabilność transkryptu (mRNA), zdolność wiązania ligandów przez receptor, a także na odpowiedź na leczenie pochodnymi cholekalcyferolu, preparatami wapnia i bifosfonianami [31-34]. Opisano również związek poszczególnych polimorfizmów genu VDR z rozwojem nowotworów u człowieka, w tym mię¬dzy innymi raka prostaty i sutka [35, 36].
W wielu typach nowotworów zaobserwowano mechanizmy, które mają ograniczyć antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie 1,25(OH)2D3. Wśród opi-sywanych mechanizmów można wymienić:
— zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia 1,25(OH)2D3 przez wzmożoną transkrypcję genu CYP24, do którego amplifikacji dochodzi między innymi w raku sutka [37];
— fosforylację seryny w pozycji 260 RXR, co blokuje interakcję i heterodimeryzację z VDR w keratyno-
cytach [38];
— wzrost ekspresji korepresorów, na przykład media¬tora receptora kwasu retinowego i receptora trijodotyroniny (SMRT, silencing mediator of retinoid and thyroid receptors) w raku prostaty.

Niedobór witaminy D
a występowanie nowotworów
Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 20 lat sugerują, że zapadalność na wiele nowotworów, w tym między innymi na raka jelita grubego, jajnika, sutka i prostaty, jest odwrotnie pro-porcjonalna do szerokości geograficznej i stężenia witaminy D w surowicy. Już w 1941 roku Apperly zaob-serwował, że w populacji osób białych zwiększona eks-pozycja na światło słoneczne koreluje ze zmniejszoną śmiertelnością z powodu wyżej wymienionych nowo-tworów, co potwierdzono w badaniach współczesnych [40]. Stwierdzono również, że u osób ze stężeniem 25(OH)D3 wyższym niż 50 nmol/l (20 ng/ml), ryzyko rozwoju nowotworów prostaty i jelita grubego jest mniejsze o 30-50%.
Hipotezę o związku niedoboru witaminy D z rozwojem nowotworów potwierdzają wyniki doświadczeń na modelach zwierzęcych. W badaniach przeprowadzonych na myszach Balb/c, którym wszczepiono komórki linii raka jelita grubego (MC-26), u zwierząt, u których wywołano niedobór witaminy D (stężenie 25(OH)D3 niższe niż 5 ng/ml) stwierdzono szybszy rozwój guzów (średnio o 80%) w stosunku do zwierząt z prawidłowymi stężeniami 25(OH)D3 [43]. Z kolei wyniki badań na myszach z knockoutem genu VDR sugerują, że nie-dobór witaminy D nie wywołuje rozwoju nowotworów per se, a raczej stanowi czynnik promujący nowotworzenie — u zwierząt tych nie stwierdzono spontanicznego rozwoju nowotworów, natomiast obserwowano zwiększoną podatność na rozwój między innymi raka sutka, skóry i białaczek pod wpływem znanych kancerogenów i onkogenów [44].
W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w populacji Stanów Zjednoczonych, w których dodatkowo uwzględniono wpływ innych czynników ryzyka rozwoju nowotworów, takich jak między inny-mi: spożycie alkoholu, palenie tytoniu, status ekonomiczny i zanieczyszczenie środowiska [45] stwierdzono, że niezależnie od działania innych potencjalnych kancerogenów, zapadalność na raka jelita grubego, żołądka, płuc i sutka była odwrotnie proporcjonalna do ekspozycji na promieniowanie UVB [40]. Podobnych wyników dostarczyły badania przeprowadzone w latach 1989-1991 w Europie.
Prowadzi się również badania epidemiologiczne dotyczące związku niedoborów witaminy D z przeżywalnością w przebiegu chorób nowotworowych. Istnieją pojedyncze doniesienia sugerujące, że wśród osób zapadających na choroby nowotworowe w sezonie letnio-jesiennym, kiedy jest większa ekspozycja na światło słoneczne i tym samym aktywniejsza synteza wita¬miny D w skórze, stwierdza się dłuższą przeżywalność w przebiegu nowotworów sutka, jelita grubego i prostaty, w stosunku do osób zdiagnozowanych w okresie zimowo-wiosennym [47]. Wśród chorych operowanych z powodu nowotworów płuc, zaobserwowano wyższy odsetek przeżyć 5-letnich u osób z prawidłową zawartością witaminy D w diecie (72%), w stosunku do osób z niedoborami (29%) [48]. Obecnie zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie prowadzi się badania epidemiologiczne mające na celu zbadanie związku między ekspozycją na promieniowanie UVB a przeżywalnością w przebiegu nowotworów (EUROCARE, SEER).

Zastosowanie witaminy D w terapii nowotworów
Wyniki badań potwierdzających antyproliferacyjne i proapoptotyczne właściwości cholekalcyferolu dają nadzieję na możliwość wykorzystania tych związków w terapii nowotworów. Poważnym ograniczeniem stosowania pochodnych witaminy D w monoterapii chorób nowotworowych jest ich działanie kalcemiczne, dlatego w większości przypadków znajdują one zasto-sowanie w terapii łączonej, co pozwala na użycie mniej-szych dawek. W warunkach in vitro, jak i in vivo opisa¬no bowiem wiele potencjalnych interakcji z lekami stosowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, w wyniku których dochodzi do potencjalizacji działania pochod-nych witaminy D, między innymi z deksametazonem, taksanami, docetakselem i paclitakselem, pochodnymi platyny, tamoksyfenem i retinoidami [9]. Stwierdzono również, że analogi witaminy D, na drodze różnych mechanizmów (np. poprzez indukcję ekspresji p21), mogą zwiększać radioczułość, na przykład komórek raka prostaty (LNCaP) i sutka (MCF-7) [49, 50].
W pilotażowych badaniach klinicznych przeprowadzonych na 7 chorych z rakiem prostaty, u których za-stosowano 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5-2,5 jg/d przez okres 6-15 miesięcy, u wszystkich stwierdzono obniże¬nie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate specific antigen), przy czym u 6 pacjentów był on znamienny statystycznie [51]. W innym badaniu, 37 chorym z niewrażliwym na androgeny rakiem prostaty, podawano w 1. dobie 1,25(OH)2D3 w dawce 0,5 jg, w 2. dobie — docetaksel (36 mg/m2) i leczenie to powta¬rzano przez kolejnych 6 tygodni. Podczas badania chorzy pozostawali na diecie zawierającej 400-500 mg wapnia/d. Po 8 tygodniach od wdrożenia leczenia u 30 (81%) chorych uzyskano znamienne statystycznie obniżenia stężenia PSA i jest to odsetek wyższy niż w grupie chorych otrzymujących wyłącznie docetaksel [52]. Te obiecujące wyniki wstępnych obserwacji klinicznych były podstawą do zaplanowania wieloośrodkowych badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nad zastosowaniem pochodnych cholekalcyferolu w terapii łączonej z docetakselem w raku sutka i trzust¬ki (OHSU Cancer Institute). Trwają również badania nad zastosowaniem 1,25(OH)2D3 z deksametazonem, paclitakselem i karboplatyną [53].
W związku z ograniczeniem w stosowaniu 1,25(OH)2D3 jakie stanowi hiperkalcemia, trwają intensywne prace nad syntezą analogów witaminy D, równie skutecznych w swoim działaniu antynowotworowym, a o zmniejszo¬nym potencjale kalcemicznym. Dotychczas poznano kil¬kaset pochodnych cholekalcyferolu, z których część jest już w fazie badań klinicznych, na przykład kalcipotriol, który podawany miejscowo znajduje zastosowanie w leczeniu skórnych przerzutów raka sutka [54].

Witamina D a choroby autoimmunologiczne


Wpływ witaminy D na układ immunologiczny
Badania nad wpływem 1,25-dihydroksycholekalcyfero-lu na układ immunologiczny dotyczą głównie komó-rek prezentujących antygen oraz limfocytów T.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na komórki prezentujące antygen
W badaniach dotyczących działania pochodnych wita-miny D na komórki prezentujące antygen oceniano wpływ 1,25(OH)2D3 na różnicowanie, dojrzewanie i funkcję komórek dendrytycznych.
W warunkach in vitro ludzkie monocyty krwi obwodowej różnicują się do niedojrzałych komórek dendrytycznych pod wpływem interleukiny 4 (IL-4, inter-leukin-4) oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophages colony stimulating factor) [55], czemu towarzyszy wzrost ekspresji cząsteczki kostymulującej 1a (CD1a, cluster of differentiation). Badając metodą cytometrii przepływowej hodowle monocytów poddane działaniu 1,25(OH)2D3, nie obserwowano wzrostu ekspresji CD1a pod wpływem IL-4 i GM-CSF [56]. Dojrzewaniu komórek dendrytycznych towarzyszy natomiast zmniejszenie ekspresji cząsteczki CD1a, a wzrost ekspresji innych cząsteczek kostymulujących, między innymi CD40, CD83, CD86. W warunkach doświadczalnych podobne zmiany stwierdza się, poddając niedojrzałe komórki dendrytyczne na przykład działaniu liposacharydu (LPS, liposacharid) [57]. W hodowli nie-dojrzałych komórek dendrytycznych z LPS, po dodaniu 1,25(OH)2D3, obserwowano około 50-procentowe zmniejszenie ekspresji cząsteczek CD40, CD83, CD86 w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co świadczy o zahamowaniu ich dojrzewania [56].
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach dojrzałych komórek dendrytycznych aktywowanych ligandem CD40 stwierdzono wzrost stężenia cytokin, w tym interleukiny 10 (IL-10, interleukine-10) oraz interleukiny 12 (IL-12, interleukine-12) [58]. Z kolei po dodaniu do hodowli 1,25(OH)2D3 zaobserwowano obniżenie stężenia IL-12 (cytokiny stymulującej między innymi powstawanie limfocytów T pomocniczych 1 [Th1, T helper 1]) oraz 7-krotny wzrost syntezy IL-10 (która m.in. bierze udział w hamowaniu wytwarzania cytokin prozapalnych, w tym interferonu g [IFN-g, interferon g]
oraz IL-2) [56].
Niedawno poznano niektóre z molekularnych mechanizmów w jakich witamina D może wpływać na działanie komórek prezentujących antygen. W badaniach nad regulacją promotora genu GM-CSF, na pod-stawie testów opóźnienia migracji w żelu, stwierdzono, że sekwencja wiążąca VDR nakłada się częściowo na sekwencję wiążącą czynnik jądrowy AT (NF-AT, nuclear factor of activated T-cells). W testach koimmunoprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 monomer VDR może blokować miejsce wią-zania NF-AT [59]. Natomiast w badaniach nad regulacją promotora genu IL-12 stwierdzono, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika jądrowego KB (NF-KB) [60].
W badaniach in vivo zaobserwowano, że po podaniu 1,25(OH)2D3 u 50% badanych myszy wydłuża się czas utrzymania przeszczepów wysp trzustkowych. Na powierzchni komórek dendrytycznych pochodzących od zwierząt po przeszczepie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 stwierdzono niski poziom ekspresji cząsteczek kostymulujących (CD40, CD80, CD86), w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.

Badania nad wpływem 1,25(OH)2D3 na limfocyty T
W testach proliferacji jednojądrzastych komórek krwi obwodowej stwierdzono, że pod wpływem 1,25(OH)2D3 dochodzi do hamowania indukowanej antygenem (KLH, keyhole limpet hemocyanin) proliferacji limfocytów T, czego nie obserwowano w hodowlach limfocytów sty-mulowanych mitogenami (konkawaliną A i fitohe-maglutyniną) [62].
Badając ekspresję genów cytokin w hodowlach lim-focytów T krwi obwodowej stymulowanych fitohema-glutyniną, a następnie poddanych działaniu 1,25(OH)2D3, zaobserwowano, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, zmniejszenie ekspresji genów IL-2 i IFN-g [63, 64]. Natomiast wyniki badań oceniających wpływ 1,25(OH)2D3 na syntezę IL-4 (cytokiny wydzielanej głównie przez limfocyty Th2) są niejednoznaczne. W badaniu przepro-wadzonym na hodowlach limfocytów T CD4+ stymu-lowanych syntetycznym peptydem OVA (fragmentem owalbuminy) i poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 od-notowywano wzrost stężenia IL-4 [65]. Natomiast w badaniu oceniającym profil cytokin wydzielanych przez hodowlę limfocytów T CD4+ poddanych stymulacji za pomocą przeciwciał anty-CD3 i anty-CD28, po dodaniu 1,25(OH)2D3 obserwowano obniżenie stężenia IL-4 [66]. Z kolei w hodowli limfocytów T krwi obwo-dowej stymulowanych fitohemaglutyniną, a następnie IL-2 (pobudzającą różnicowanie limfocytów T w kie-runku limfocytów cytotoksycznych), po dodaniu 1,25(OH)2D3 nie stwierdzono wzrostu syntezy IL-4, w porównaniu z hodowlą kontrolną, stymulowaną sa¬mym mitogenem [67].
Częściowo poznano już molekularny mechanizm, w jakim 1,25(OH)2D3 może regulować ekspresję genów cytokin wydzielanych przez limfocyty T. W badaniach nad regulacją promotora genu IL-2, w testach koimmu-noprecypitacji DNA zaobserwowano, że w obecności 1,25(OH)2D3 heterodimer VDR/RXR może blokować miejsce wiązania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, a także czynnika AP-1 (activating protein) [68]. Natomiast w promotorze genu IFN-g stwierdzono obecność nega-tywnego VDRE (nVDRE), który po związaniu komplek-su 1,25(OH)2D3-VDR/RXR hamuje transkrypcję genu [69].

Niedobór witaminy D a występowanie chorób autoimmunologicznych
Pod wpływem różnorodnych czynników środowisko-wych, u osób z odpowiednią predyspozycją genetyczną może dojść do przełamania tolerancji względem wła-snych antygenów i rozwoju procesów autoimmunolo-gicznych [70].
Niedobór witaminy D, poprzez zachwianie równo-wagi immunologicznej, może stanowić czynnik środo-wiskowy sprzyjający rozwojowi zjawisk autoimmuno-logicznych. Potwierdzają to badania przeprowadzone na zwierzęcych modelach chorób autoimmunologicznych, na przykład: zaobserwowano, że niedobór cholekalcy-ferolu w diecie przyspiesza u myszy zimmunizowanych antygenami mieliny (np.: MOG35-55) wystąpienie obja-wów doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), które stanowi model stwardnienia rozsianego [71].
Zaobserwowano również, że podawanie 1,25(OH)2D3 (i jego analogów) może wpływać na przebieg chorób autoimmunologicznych, a nawet zapobiegać ich wystą-pieniu. Podanie 1,25(OH)2D3 myszom w ciągu 14 dni od immunizacji kolagenem typu II, całkowicie zapobie¬ga rozwojowi zapalenia stawów (CIA, collagen induced arthritis -- model reumatoidalnego zapalenia stawów) [72]. Natomiast suplementacja 1,25(OH)2D3 w diecie u myszy z CIA zapobiega rozwojowi ciężkich objawów zapalenia. Podobnie u myszy NOD (nonobese diabetic — myszy, u których, wskutek autoimmunologicznego zapalenia wysp trzustkowych, dochodzi do rozwoju cukrzycy insulinozależnej) zaobserwowano, że poda¬nie 1,25(OH)2D3 przed ukończeniem 3. tygodnia życia zapobiega wystąpieniu choroby [73]. Natomiast w ba-daniu immunohistochemicznym wysp trzustkowych pochodzących od dorosłych zwierząt chorych na cu-krzycę, które otrzymywały analog 1,25(OH)2D3 (Ro 26-2198) opisywano ograniczenie (o ok. 50%) nacieku za-palnego w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi otrzymującymi placebo [74]. Z kolei w badaniu histolo-gicznym wycinków rdzenia kręgowego zwierząt z EAE, którym podawano analog witaminy D (Ro 63-2023), obserwowano ograniczenie nacieku limfocytarnego i zmniejszenie liczby ognisk demielinizacji [75].
Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że nie-dobór cholekalcyferolu w diecie wiąże się z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych u lu-dzi, a właściwa suplementacja preparatami witaminy D może stanowić czynnik ochronny [76]. Zaobserwo¬wano, że w populacjach rasy kaukaskiej zachorowal¬ność na stwardnienie rozsiane jest wyższa w rejonach o mniejszym nasłonecznieniu, a przebieg choroby od-powiada sezonowym zmianom w stężeniach 25(OH)D3 (zaostrzenia w sezonie wiosennym, kiedy stwierdza się najniższe stężenie 25(OH)D3 w surowicy) [77, 78]. Obser-wacje te potwierdzono w badaniu prospektywnym, w którym wykazano, że dzienne spożycie witaminy D w dawce większej niż 400 jm./dobę zmniejsza ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane (ryzyko względne [RR, relative risk] — 0,59) [79]. Podobne wy¬niki uzyskano, badając związek pomiędzy zawartością witaminy D w diecie a częstością występowania reu-matoidalnego zapalenia stawów (RR = 0,67) [80]. Wy-kazano również, że niedobór witaminy D w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia stanowi czynnik ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 (RR = 3,0) [81].
Należy jednak nadmienić, że podobnie jak w przy-padku nowotworów, u zwierząt doświadczalnych, u których dokonano delecji/knockoutu genu vdr (co teo-retycznie powoduje wyłączenie działania 1,25(OH)2D3) nie stwierdza się tendencji do spontanicznego rozwo¬ju chorób autoimmunologicznych. Wyłączenie genu vdr może jednak wpłynąć na przebieg tych chorób, o czym świadczą wyniki badań przeprowadzonych między innymi na myszach z knockoutem genu IL-10, u któ¬rych dochodzi do spontanicznego rozwoju nieswo¬istych zapalnych chorób jelit. U zwierząt tych dokona¬nie dodatkowo delecji genu vdr, zaostrza objawy cho¬roby i 100% zwierząt umiera przed ukończeniem 8. ty¬godnia życia [82]. Prawdopodobnie więc niedobór witaminy D nie jest kluczowym, a jednym z wielu czyn¬ników sprzyjających powstawaniu zjawisk autoimmu-nologicznych. Związek z podatnością do rozwoju cho-rób autoimmunologicznych mogą mieć również poli-morfizmy genu VDR, o czym świadczą wyniki badań asocjacyjnych przeprowadzonych w różnych popula-cjach, między innymi stwardnieniem rozsianym, reu-matoidalnym zapaleniem stawów, cukrzycą typu 1, a w populacji polskiej również z rozwojem choroby Gra-vesa-Basedowa [83-86].
Zastosowanie witaminy D w terapii chorób o podłożu immunologicznym
Obecnie, pochodne witaminy D znajdują zastosowa¬nie w leczeniu łuszczycy, przewlekłej zapalnej choro¬by skóry prawdopodobnie o podłożu autoimmunolo-gicznym. Pierwsze doniesienie na ten temat dotyczy chorego, u którego po doustnym podaniu 1a-hydrok-sycholekalcyferolu (1a(OH)D3) w celu leczenia osteopo-rozy, stwierdzono remisję zmian łuszczycowych [87]. W następnych badaniach klinicznych zaobserwowano, że stosowanie pochodnych witaminy D zarówno zew-nętrznie (1,25(OH)2D3, 1,24(OH)2D3, kalcipotriol), jak i systemowo (1a(OH)D3, 1,25(OH)2D3) po kilku tygo-dniach terapii powoduje poprawę kliniczną leczonych zmian u około 70-80% chorych (ocena według skal To-tal Severity Score [TSS], Psoriasis Area Severity Index [PASI]) [88]. W badaniach eksperymentalnych na ho-dowlach keratynocytów zaobserwowano między inny¬mi, że w komórkach poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 dochodzi do ograniczenia inkorporacji znakowanych prekursorów syntezy DNA — 3H-tymidyny i 5-bromo--2-deoksyurydyny — co świadczy o ograniczeniu proli-feracji. Po dodaniu 1,25(OH)2D3 do hodowli keratyno-cytów obserwowano również wzrost tworzenia tak zwanych zrogowaciałych kopert (cornified envelopes), których obecność jest jednym ze wskaźników zróżnico¬wania [89]. Ponadto opisywano wpływ pochodnych wi-taminy D na profil wydzielanych w zmianach łuszczyco¬wych cytokin: w biopsjach pobranych ze zmian łuszczy-cowych od chorych leczonych analogiem witaminy D (kal-cipotrien) zaobserwowano wzrost stężenia IL-10 (o 57%), a zmniejszenie stężenia IL-8 (o 70%), w porównaniu z grupą chorych, którym podawano placebo [90].
Stosowanie pochodnych cholekalcyferolu w leczeniu innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak dotąd ma charakter eksperymentalny. Znane są pojedyn-cze doniesienia o próbach leczenia osteoporozy w prze-biegu reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą 1a-hydroksycholekalcyferolu czy też o podawaniu 1,25(OH)2D3 chorym z obniżoną gęstością mineralną tkan-ki kostnej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa.

Niedobory witaminy D
— zalecenia i suplementacja
W ostatnich latach, wraz ze wzrostem wiedzy na temat roli pochodnych cholekalcyferolu w utrzymaniu home-ostazy organizmów, zmieniono kryteria oceny zaopa-trzenia w witaminę D. Według najnowszych zaleceń, wartości stężeń 25(OH)D3 poniżej 25 nmol/l (10 ng/ml) definiowane są jako ciężki niedobór witaminy D (defi-ciency), skutkujący rozwojem krzywicy, osteomalacji, miopatii i nadczynności przytarczyc. Stężenia w grani-cach 25-50 nmol/l (10-20 ng/ml) określane są jako stan ,,nieadekwatnego zaopatrzenia organizmu w witami-nę D" (insufficiency), charakteryzujący się podwyższo¬nymi wartościami PTH i zmniejszonym wchłanianiem wapnia w przewodzie pokarmowym, czasami również obniżoną gęstością mineralną kości. Wartości stężeń
25(OH)D3 w zakresie 50-100 nmol/l (20-40 ng/ml), to
według obecnych zaleceń hipowitaminoza, której odpowiada niedobór witaminy D w magazynach. Prawidłowe stężenia 25(OH)D3 (adequacy) mieszczą się w za¬kresie 100-250 nmol/l (40-100 ng/ml), a wyższe wartości oznaczają już zatrucie witaminą D [92].
Opublikowano wiele badań, których wyniki pozwa-lają przypuszczać, że stężenia witaminy D w surowicy u osób zamieszkujących tereny położone w szeroko-ściach geograficznych powyżej 34° N/S — w tym w Sta¬nach Zjednoczonych, Kanadzie i w wielu krajach europejskich — są niższe od optymalnych [93]. W szeroko-ściach geograficznych odpowiadających warunkom polskim odpowiednie zaopatrzenie w witaminę D można osiągnąć w okresie od marca do września, eks-ponując na przykład dłonie, ramiona i twarz na czas wynoszący 25% wymaganego do wywołania lekkiego zaróżowienia skóry (1 dawka rumieniowa, różna dla poszczególnych karnacji). W okresie jesienno-zimowym zaleca się doustną suplementację. Tymczasem w bada¬niu przeprowadzonym w 2002 roku, dotyczącym dzien-nego spożycia witaminy D w grupie dziewcząt 12-let-nich oraz starszych kobiet w wieku 70-75 lat, w 4 pań-stwach europejskich: Danii, Finlandii, Irlandii i Polsce [94] stwierdzono, że niezależnie od badanego kraju, dzien¬ne spożycie witaminy D było niższe od zalecanego, przy czym najniższe wartości stwierdzono w Polsce (3,1 mg/d u dziewcząt i 3,8 mg/d u starszych kobiet) i w Danii (odpowiednio 2,4 mg/d i 3,4 mg/d). W Polsce stwierdzono również najniższą częstość stosowania su-plementów: 23% wśród starszych kobiet i 11% wśród dziewcząt.
Wśród czynników, które należy uwzględnić przy wyodrębnianiu osób narażonych na niedobory witami-ny D, znajdują się zarówno te, które wpływają na jej przy-swajanie z przewodu pokarmowego (wiek, dieta), jak i na syntezę skórną. Według profesora Michaela F. Ho-licka z Boston University School of Medicine, czynnikiem decydującym o poziomie zaopatrzenia zdrowego czło-wieka w cholekalcyferol jest skórna synteza witaminy D. Czynniki wpływające na wydajność skórnej syntezy witaminy D można podzielić na zewnętrzne i wewnętrz¬ne. Do czynników zewnętrznych zalicza się: szerokość geograficzną, porę dnia i roku, zachmurzenie, grubość warstwy ozonowej (która absorbuje UVB) i zanieczysz¬czenia atmosfery. Do czynników wewnętrznych:

— rodzaj skóry (zawarta w skórze melanina pochłania promieniowanie UV i wydajność syntezy witaminy D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości me-laniny);
— wiek (wraz z wiekiem zmniejsza się zawartość 7-de-hydrocholekalcyferolu w keratynocytach);
— stosowanie filtrów słonecznych (np. zastosowanie kremu z filtrem nr 15 zmniejsza skórną syntezę wi-taminy D o 99,9%);
— czynniki behawioralne [9].
U osób zamieszkałych na terenach o wyraźnej se-zonowości, a co za tym idzie rocznej zmienności nasło-necznienia, stwierdza się sezonowe fluktuacje w stęże-niach 25(OH)D3 w surowicy, przy czym maksymalne stężenia witaminy D obserwuje się około 2 miesiące po okresie największej ekspozycji na promieniowanie sło-neczne. Biorąc jednocześnie pod uwagę fakt, że pro-mieniowanie UV jest podstawowym czynnikiem śro-dowiskowym sprzyjającym rozwojowi nowotworów skóry, zaleca się krótkie, regularne ekspozycje na dzia-łanie światła słonecznego, które są również najbardziej skuteczne z punktu widzenia wydajności syntezy wi-taminy D [95].
Dotychczas brakuje badań, które potwierdziłyby możliwość całkowitej kompensacji braku skórnej syn-tezy witaminy D przez jej odpowiednie dostarczanie w diecie lub przez stosowanie suplementów [96]. Nale¬ży tu nadmienić, że powszechnie jako suplement sto¬suje się witaminę D2, której przyswajalność odbiega od przyswajalności cholekalcyferolu [97]. Według najnow-szych zaleceń w sezonie zimowym dzienne zalecane spożycie witaminy D, które pozwala na utrzymanie pra-widłowego stężenia 25(OH)D3 w surowicy wynosi oko-ło 50 mg, co odpowiada 2000 jm. (1 jm. = 0,025 mg wita-miny D). Są to wartości wyższe od dotychczas propa-gowanych przez Instytut Żywności i Żywienia: 400 jm.
— dla dzieci do 12. roku życia, kobiet w ciąży i karmią-cych, 300 jm. — dla młodzieży, 200 jm. — dla doro¬słych. Dotychczasowe zalecenia odnośnie dziennego zapotrzebowania na witaminę D dotyczyły dawek, któ-re zapewniłyby homeostazę gospodarki mineralnej i zapobiegały rozwojowi krzywicy i osteomalacji (100 jm. zapobiega osteomalacji, 200 jm. wystarcza do podtrzy-mania stężenia witaminy D na poziomie 25 nmol/l [10 ng/ml]) i powstały przed zmianą kryteriów rozpo-znania niedoborów witaminy D.
Lista naturalnych produktów żywnościowych sta-nowiących dobre źródło witaminy D jest stosunkowo uboga, należy tu wymienić przede wszystkim ryby morskie (w tym łosoś, śledź, sardynki, makrela), nie-wielkie ilości witaminy D można znaleźć w jajach, czer-wonym mięsie i tłuszczach zwierzęcych. W Stanach Zjednoczonych produkty, takie jak: mleko, masło i margaryny, soki, płatki śniadaniowe są wzbogacane w witaminę D. W Europie wzbogacanie żywności w witaminę D było powszechne do końca lat 40. XX wie-ku. Wówczas to w Wielkiej Brytanii stwierdzono wiele przypadków hiperkalcemii u dzieci, której źródłem było nadmierne spożycie witaminy D ze wzbogaconej żyw¬ności. Prawdopodobną przyczyną tego stanu rzeczy była niedoskonałość metod laboratoryjnych stosowa-nych wówczas do oznaczania stężenia witaminy D w żywności. Przypadki zatruć witaminą D u dzieci spo-wodowały wprowadzenie zakazu wzbogacania nią żywności w większości krajów Europy [9]. Obecnie przypadki zatrucia pochodnymi cholekalcyferolu są niezmiernie rzadkie. Amerykański Instytut Medycyny ustalił dopuszczalną bezpieczną dzienną dawkę wita-miny D dla dzieci poniżej 1. roku życia na 1000 jm., a dla dorosłych — na 2000 jm. Objawy intoksykacji po¬jawiają się, gdy stężenie 25(OH)D3 w surowicy prze¬kroczy 250 nmol/l. Należy również nadmienić, że wszystkie notowane dotychczas przypadki zatrucia witaminą D dotyczą przewlekłego spożywania jej w dawkach ponadfarmakologicznych. Nadmiar chole-kalcyferolu zsyntetyzowanego w skórze ulega natomiast rozkładowi pod wpływem promieniowania UV.

Wnioski
Wraz z postępem nauki zwiększa się liczba chorób, których rozwój i przebieg może być uwarunkowany niedoborem witaminy D. Choć dotychczas najlepiej udokumentowano związek niedoborów witaminy D z występowaniem chorób tkanki kostnej, to badania epidemiologiczne dostarczają również dowodów na po-tencjalny wpływ pochodnych cholekalcyferolu na rozwój wielu nowotworów i chorób autoimmunologicznych. W badaniach in vitro stwierdzono, że aktywny metabo¬lit witaminy D — 1,25(OH)2D3 reguluje procesy wzro¬stu i różnicowania komórek, a także wpływa na funk¬cję komórek prezentujących antygen i limfocytów T. W badaniach in vivo wykazano skuteczność cholekal-cyferolu w hamowaniu progresji nowotworów i cho¬rób autoimmunologicznych u zwierząt, a pochodne witaminy D już dziś znajdują zastosowanie w terapii nowotworów prostaty i łuszczycy u ludzi. Coraz wię¬cej jest też badań wskazujących na powszechność wy-stępowania niedoborów witaminy D, co wiąże się przede wszystkim z ograniczeniem skórnej syntezy cholekalcyferolu. Zmiany trybu życia, zanieczyszcze¬nia atmosferyczne, a także stosowanie filtrów słonecz¬nych sprawiły, że współczesny Europejczyk otrzymu¬je zaledwie drobną część dawki promieniowania UV, którą otrzymywali jego przodkowie. Niedobory wita-miny D spowodowane ograniczoną skórną syntezą trudno uzupełnić cholekalcyferolem z diety, ponieważ niewiele naturalnych produktów żywnościowych jest bogatych w tę witaminę. Dlatego mieszkańcom krajów, w których nie prowadzi się powszechnie wzbogacania produktów żywnościowych w cholekalcyferol (w tym Polski), zaleca się obecnie stosowanie doustnej suplementacji witaminy D, nie tylko w ramach profilaktyki krzywicy i osteomalacji, ale również chorób autoimmu-nologicznych i nowotworów.

"Stosowanie witaminy D w praktyce klinicznej

Alternative Medicine Review, March, 2008 by John J. Cannell, Bruce W. Hollis
(tłum. użytkowe Adrian Bakalarz) Streszczenie
Ostanie badania potwierdziły, że witamina D (cholekalcyferol) znacząco zmniejsza śmiertelność z powodu niemalże każdej przyczyny, co wywiera nacisk na medyczne, etyczne i prawne implikacje prawidłowego diagnozowania i odpowiedniego leczenia jej deficytu. Nie tylko jest on powszechny, ale jest prawdopodobnie regułą, że ma on związek z większością chorób cywilizacyjnych. Końcowym wynikiem metabolizmu witaminy D jest hormon o cechach sekosteroidalnych, który to hormon posiada potężne zdolności naprawczo-homeostatyczne oraz plejotropowe (wpływające na więcej niż jedną cechę ustroju naraz). Hormon ten modyfikuje więcej niż 200 ludzkich genów w wielu tkankach, co znaczy, że posiada tyle wariantów aktywności ile genów modyfikuje. Jednym z najważniejszych genów regulowanych przez witaminę D jest gen odpowiedzialny za produkcję katelicydyny, naturalnie powstającego antybiotyku o szerokim spektrum. Poziom naturalnej witaminy D, jaką mają osoby żyjące w środowisku dobrze nasłonecznionym waha się między 40 a 70 ng/mL, uzyskuje go obecnie niewiele osób.
Oszacowanie serum 25(OH)D jest jedynym sposobem na postawienie diagnozy i upewnienia się, że leczenie jest stosowne i bezpieczne. Istnieją trzy sposoby uzupełniania deficytu witaminy D: światło słoneczne, promienie ultrafioletowe (UVB) i suplementacja witaminą D. Uzupełnianie deficytu u zdrowych pacjentów drogą suplementacji w ilości 2 000-7 000 IU witaminy D. dziennie powinno być wystarczające do uzyskania poziomu między 40-70 ng/mL przez cały rok. Osoby cierpiące na poważne schorzenia mające związek z deficytem witaminy D (rak, choroby serca, stwardnienie rozsiane, cukrzyca, autyzm i gro innych chorób) powinny utrzymywać przez cały rok witaminę D na poziomie 55-70 ng/ mL. Osoby takie nie tylko powinny być intensywniej suplementowane witaminą D, ale również powinny mieć częściej monitorowany poziom wapnia oraz 25(OH) D we krwi. Suplementacja witaminą D powinna być zawsze terapią pomocniczą u pacjentów z ciężkimi schorzeniami i nigdy nie może zastępować standardowego leczenia. Teoretycznie, farmakologiczne dawki witaminy D (2 000 IU/kg masy ciała przez 3 dni) mogą wytworzyć wystarczającą ilość naturalnego antybiotyku katelicydyny, żeby wyleczyć powszechne schorzenia dróg oddechowych takie jak grypa czy przeziębienie, ale wymaga to przeprowadzenia dalszych badań.
Wprowadzenie
Ostatnie metaanalizy 18 randomizowanych kontrolowanych prób (RCT) odkryły, że cholekalcyferol (witamina D) znacząco obniża śmiertelność. (1) Odkrycie to jest tym bardziej znaczące, że użyto relatywnie niskich dawek witaminy D (528 IU (13 mcg)) i wyniki pokrywały się wśród licznych analiz podgrup. Pomimo niskich dawek stosowanych przez krótki okres prób, obniżono śmiertelność o 7%.
(2)
Lappe ostatnio donosił w pierwszym RCT o roli witaminy D w hamowaniu rozwoju raka narządów wewnętrznych i odkrył jego 60 procentową redukcję przez podwyższenie poziomu 25(OH)D z 29 ng/mL do 38 ng/mL stosując dawkę 1 100 IU (28 mcg) dziennie. (5) Punkt wyjściowy i wywołany leczeniem poziom 25(OH)D w krwi stanowiły mocne i niezależnie wskaźniki ryzyka raka. Lappe pozostawił otwartą kwestię możliwości, że większe dawki i w ten sposób wyższy poziom 25(OH)D mogą chronić przed nawet większą ilością przypadków raka.
poziom 25(OH)D podaje się w literaturze zarówno w ng/mL jak nmol/L; 1 ng/mL to 2.5 nmol/L.
Poza rakiem, witamina D ma związek chorobami sercowonaczyniowymi, nadciśnieniem, wylewami, cukrzycą, stwardnieniem rozsianym, stanami zapalnymi jelit, osteoporozą, chorobami przyzębia, zębów,
zwyrodnieniem plamki żółtej, chorobami psychicznymi, reumatoidalnym zapaleniem stawów, skłonnością do upadków, chronicznymi bólami. (6-10) Ostatnie badania ujawniły znaczące dowody, że epidemie grypy, a może nawet zwykłe przeziębienie, jest spowodowane sezonowym deficytem witaminy D, która pośrednio przyczynia się do produkcji katelicydyny. (11) Odkryto, że dawka 2 000 IU witaminy D dziennie niemalże kompletnie eliminuje występowanie przeziębienia i grypy. (12) Nawet potrójna epidemia wśród dzieci - autyzmu, astmy i cukrzycy typu I - która wybuchła po powszechnym doradzaniu unikania promieni słonecznych, może być tragicznym następstwem deficytu witaminy D dziecka w okresie niemowlęctwa lub matki w okresie ciąży.
Twierdzenie, że witamina D może pomóc ochronić się przed takim szerokim spektrum chorób może zdawać się niedorzeczne, dopóki nie uświadomimy sobie, że witamina D nie jest witaminą. Jest to raczej hormon o cechach sekosteroidalnych (molekuł spokrewnionych ze steroidami), który to hormon posiada potężne zdolności naprawczo-homeostatyczne oraz plejotropowe (wpływające na więcej niż jedną cechę ustroju naraz). Wcześniej często sądzono, że główną aktywnością witaminy D jest jej funkcja endokrynalna - regulacja poziomu wapnia w surowicy - i w ten sposób jest zaangażowana w metabolizm kości. Faktycznie, klasyczna praca witaminy D zaczyna się kiedy nerki utleniają 25(OH)D do 1,25[(OH).sub.2]D, która z kolei w sposób bezpośredni i pośredni utrzymuje poziom wapnia w surowicy.
Jednakże w przeciągu ostatnich 10 lat stało się jasne, że witamina D obejmuje swoim działaniem więcej niż sterowanie gospodarką wapniową. (16) Enzym, który następnie hydroksyluje 25(OH)D do 1,25[(OH).sub.2]D (aktywowana witamina D, hormon steroidowy) jest obecny w wielu różnych ludzkich tkankach innych niż nerki. 1,25[(OH).sub.2]D jest w nich produkowany i bezpośrednio oddziałuje na wiele komórek przez ich funkcje autowydzielnicze i przypuszczalnie parakrynowe. (17) Większość organów posiada receptory dla witaminy 1,25[(OH).sub.2]D. (18) Podobnie jak wszystkie hormony steroidowe, 1,25[(OH).sub.2]D działa jak molekularny przełącznik, aktywując docelowo ponad 200 genów, a w konsekwencji regulując ich działanie. W ten sposób produkowana w określonym miejscu 1,25[(OH).sub.2]D znajduje się w większości tkanek ciała, jest pod kontrolą autonomicznej kontroli autowydzielniczej i ma tyle mechanizmów działania ile genów namierzy. To wyjaśnia dlaczego ta sama substancja może pełnić rolę w ochronną przed rakiem, grypą, astmą, stwardnieniem rozsianym i schorzeniami sercowo-naczyniowymi, a nie jedynie leczyć krzywicę i osteomalację.
Dobrze się bawię.
ManiekMejker
Posty: 32
Rejestracja: 23 lis 2016, 11:58

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: ManiekMejker » 27 cze 2017, 21:44

Mam pytanko dotyczące wielkości dziennych dawek przy poziomie 97ng/ml...Ile powinienem brać jednostek dziennie przy takim poziomie aby zachować tą wartość?
Awatar użytkownika
Fitoro
Posty: 230
Rejestracja: 02 wrz 2016, 8:11

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: Fitoro » 28 cze 2017, 10:25

ja miałem 111 i odstawiłem na coś 2 tyg potem przeszedłem na 5 tyś dziennie i spadło na 70, także wracam znowu do dużych dawek
Fitoro---> (kiszka z davidicke.pl) :D

Lekarze przepisują leki o, których mało wiedzą, na choroby o których jeszcze mniej wiedzą- ludziom, o których NIC nie wiedzą !
uparty69
Posty: 40
Rejestracja: 15 gru 2016, 19:52

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: uparty69 » 28 cze 2017, 19:29

Najlepsza witamina D to ta ze słońca. Ludzie chorzy na nowotwory i inne choroby przewlekłe są prawie w każdym przypadku niedożywieni co wiąże się ze słabym wchłanianiem pożywienia w jelitach. Dlatego nawet przy dużej suplementacji witaminy D3 poziom we krwi jest niski. W pierwszej kolejności trzeba naprawić układ trawienny człowieka i w miarę możliwości korzystać ze słońca przynajmniej trzy razy w tygodniu. Można też zastosować naświetlania lampą UVB co mówił pan Jerzy Zięba.
Dawid
Posty: 3
Rejestracja: 05 maja 2016, 8:31

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: Dawid » 29 cze 2017, 23:03

czy jak badaliscie wit D to odstawialiscie przyjmowanie na np tydzien? mi tak radzila kobieta w przychodni podczas badania.
Moj poziom byl bardzo niski bo 11
Awatar użytkownika
Fitoro
Posty: 230
Rejestracja: 02 wrz 2016, 8:11

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: Fitoro » 30 cze 2017, 4:11

ja tam chyba dzień przed nie brałem przed badaniem, a jeśli chodzi o chormon D3 ze słońca to niestety żeby się wchłoneło ze skóry to nie wolno się myć po opalaniu około 24 h żebyśmy tego nie zmyli. Tak więc raczej D3 ze słońca odpada. wiadomo coś tam się wchłonie ale bardzo malutko...
Fitoro---> (kiszka z davidicke.pl) :D

Lekarze przepisują leki o, których mało wiedzą, na choroby o których jeszcze mniej wiedzą- ludziom, o których NIC nie wiedzą !
uparty69
Posty: 40
Rejestracja: 15 gru 2016, 19:52

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: uparty69 » 02 lip 2017, 12:51

Suplementacja witaminy D3 to jest jakby podpieranie się laską. Witamina D wyprodukowana przez organizm za pomocą słońca utrzymuje się w naszym ciele kilkakrotnie dłużej niż ta z suplementacji. Więc wniosek jest taki: korzystajmy ze słońca i pozwólmy naszemu organizmowi wyprodukować witaminę D. Nie przejmujmy się tak bardzo myciem naszego ciała jak to mówi nasze polskie przysłowie "częste mycie skraca życie".
Awatar użytkownika
Fitoro
Posty: 230
Rejestracja: 02 wrz 2016, 8:11

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: Fitoro » 02 lip 2017, 13:14

uparty69 proponuję może żebyś poczytał trochę więcej niż podstawy o D3 a dowiesz się paru ciekawych rzeczy
Fitoro---> (kiszka z davidicke.pl) :D

Lekarze przepisują leki o, których mało wiedzą, na choroby o których jeszcze mniej wiedzą- ludziom, o których NIC nie wiedzą !
ManiekMejker
Posty: 32
Rejestracja: 23 lis 2016, 11:58

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: ManiekMejker » 02 lip 2017, 15:43

Kiedyś to się sprawdzało,jak człowiek latał cały dzień na golasa za mamutami;) Teraz bez suplementów podciągnąć poziom d3 pod 100ng/ml chyba jest mało realne.
Awatar użytkownika
Fitoro
Posty: 230
Rejestracja: 02 wrz 2016, 8:11

Re: Hormon - witamina D3

Postautor: Fitoro » 02 lip 2017, 16:03

O to właśnie mi chodzi - nie ma szans praktycznie uzyskać odpowiedniego poziomu bez suplementacji
Fitoro---> (kiszka z davidicke.pl) :D

Lekarze przepisują leki o, których mało wiedzą, na choroby o których jeszcze mniej wiedzą- ludziom, o których NIC nie wiedzą !

Wróć do „Medycyna komplementara/ Biologia/ Biochemia”

Kto jest online

Użytkownicy przeglądający to forum: Obecnie na forum nie ma żadnego zarejestrowanego użytkownika i 2 gości